责任编辑:郑华军、施锦绣

科学研究
来源: | 作者:shchgc | 发布时间: 2019-08-27 | 257 次浏览 | 分享到:

中心在陈竺主任领导下,通过整合基因组学、生物学、医学、计算机科学和工程技术等领域创新资源,聚焦基因组学、微生物组学、环境医学、生物医药等前沿技术的开发和转化,面向国家中长期发展战略,重点开展人类、动植物、微生物等基因组大规模测序和生物信息学分析,开展人类疾病遗传机制和遗传多样性研究等基础性研究,开展人类重大疾病多“组学”(基因组、转录组、代谢组、表观遗传等)的转化应用研究。构建基因组数据库和精准医学协同创新技术平台,以“基因+”和“+基因”模式,开展相关领域产业链上下游资源对接和协同创新,形成一批具有标志性、引领性的科技成果和示范应用。先后承担国家及上海等各类项目300多项,发表高水平研究论文600多篇,获得专利授权40多项,获得国家和地方科技奖励50多项。

 

基因组学测序技术应用研究

 

中心“组学”技术平台的研发与应用整合了中心原基因组测序部、生物信息学部和免疫组学研究部的技术和研究力量,主要开展人类疾病、病原生物、动植物和微生物等基因组和转录组测序研究工作。曾先后承担和参与了国家多项重大基因组研究项目,包括国际人类基因组计划(HGP),黑猩猩22号染色体测序,水稻4号染色体测序,肿瘤和遗传性疾病基因组(儿童白血病、肺癌和家族性肺静脉栓塞等),寄生虫基因组和转录组(日本血吸虫、细粒棘球绦虫和疟原虫等),病原微生物全基因组(结核分枝杆菌、钩端螺旋体和SARS冠状病毒等),微生物宏基因组(人体、海洋和特殊环境等),昆虫基因组(蜜蜂、家蚕和叶蝉),真菌基因组(草菇,灵芝,冬虫夏草,青霉菌等),植物基因组(水稻和棉花等)等基因组和转录组大规模研究项目。相关研究成果发表在包括《Nature》 (钩端螺旋体基因组、日本血吸虫基因组), 《Nature Genetics》 (日本血吸虫转录组、包虫基因组)、《Nature
Medicine》 (白血病)及《Science》 (SARS病毒测序)等顶级学术杂志上。尤其在微生物基因组研究领域,已有一百余篇论文发表在专业学术期刊上,如Cell Res, Molecular Microbiology,BMC
Genomics, J Bacteriol等。

 

结合“组学”技术的研究与应用,构建了包括曙光SUN E3500,SGI450、Dell
PE1950/2950、IBM3700服务器,PC集群计算机在内的高性能计算系统。开发生物信息学相关软件,改进了基因预测软件和转录组序列基因组定位流程,研发自动化的基因组注释系统,建立适应新一代测序技术应用的基因组和转录组生物信息学分析工具和数据库。开展重要病原生物(病毒、细菌、真菌、原虫)的基因组学研究,建成自主知识产权的基因组数据库,例如GLAD、GAPMap、TB
Database等,以病原和宿主基因组水平的相互作用为重点,开展基因组生物信息学研究。特别是开展各类人群队列(疾病、亚健康、健康)的肠道菌群宏基因组/宏转录组学研究,在肠道菌群的大规模样本制备、高效建库、大规模菌群序列检测、分析等方面开展技术创新研发和相关科学研究与应用,为疾病预防和干预提供新理论和新方法。

 

此外,围绕新型重链抗体库的构建和疾病相关重要靶点分子的抗体筛选,开展疾病相关的免疫诊断和治疗的基础和转化型研究,开展和病原菌分子诊断相关的检测方法学建立,包括对疾病相关的常见病毒、细胞和真菌等建立基于定量PCR和二代测序的新型检测方法。

 

疾病遗传学研究及临床转化研究

 

中心在国内率先建立了全基因组微卫星标记扫描分型技术体系、全基因组关联研究和基因表达谱分析的全基因组SNP芯片检测技术体系(包括Illumina基因芯片技术、Affymetrix基因芯片技术)和一代、二代高通量基因突变检测和验证技术体系,广泛开展基因组多样性研究、中国人群的遗传结构研究以及重要疾病的相关基因定位、克隆和全基因组关联研究。成功地定位了房颤等多个重要遗传性疾病的相关基因,并找到疾病的突变基因;定位了鼻咽癌易感基因;发现肝癌组织杂合性丢失高发区域;定位了若干与高血压、糖尿病、冠心病等相关的基因区域。利用所建立的高通量基因芯片分析平台,开展了多个重要复杂性状疾病的全基因组关联研究(GWAS),包括甲状腺疾病(Graves’ disease)、精神疾病、高血压、银屑病、系统性红斑狼疮、白癜风和麻风病等,多篇研究论文发表在《Nature Genetics》(《自然遗传学》)和《New England
Journal of Medicine》(《新英格兰医学杂志》)上。

 

中心成立以来,建立了全国范围内的科研协作网,开展人体血液样本和疾病组织样本的收集和保存,包括汉族和各个少数民族人群样本、遗传病家系和多种重要疾病的病例对照样本的收集,开展遗传资源保护和研究开发工作。参与完成了国际HapMap计划的中国协作组工作,构建了21号染色体单倍型图谱;系统地开展了“中华民族单核苷酸多态性的开发应用”研究工作,建成中国人基因组SNP及其单倍型数据库,并与灵长类基因组序列进行比较基因组学研究,从进化角度理解基因组结构和功能特征。相关研究工作在Science、Nature Genetics、PNAS等杂志发表。

 

近年来,中心与临床医院和制药企业广泛合作,在肿瘤遗传机制研究、重要生物标记物筛查与鉴定、药物研发及个体化用药等精准医学研究与应用领域进行广泛合作与深入研究。利用“组学”技术,全面开展基于二代测序的肿瘤精准诊疗的研发与应用,并已成功研发形成多项基因检测产品。包括乳腺癌复合基因检测,大肠癌复合基因检测,BRCA1/2基因检测和BRCA plus基因检测等多个基因检测产品,作为肿瘤临床诊断、治疗、预后的重要辅助检测技术手段。近期,联合临床合作开展了三阴性乳腺癌各亚型的全外显子组测序、转录组测序和拷贝数变异检测分析,成功绘制出全球最大的三阴性乳腺癌队列多“组学”图谱,并提出“三阴性乳腺癌分子分型基础上的精准治疗策略”,研究成果于2019年3月8日在国际肿瘤学顶尖期刊《Cancer Cell》在线发表。

 

功能基因组学研究

 

基于我国有特色的或有研究基础的生命科学研究方向,借助大规模DNA测序、细胞转染、基因芯片等技术平台并结合分子细胞生物学、遗传学等技术,组织相关科研单位开展了如下工作: (1)通过日本血吸虫系统生物学研究,深入研究了血吸虫寄生和致病分子机制,包括血吸虫寄生的遗传进化机制、致病的分子基础以及免疫逃避的分子和遗传学机制;(2)肝癌发生、发展的分子遗传学机制研究:尤其对乙型肝炎病毒感染相关的肝癌表观遗传调控的分子模式、基因转录紊乱特征及与基因组不平衡性关系、肝癌发生、发展和转移的重要遗传学事件等进行深入研究,发现一批肝癌相关分子标志物,为应用奠定了理论和技术基础;(3)对神经-内分泌系统(下丘脑-垂体-肾上腺轴)、造血等正常发育、生理调控等相关基因进行研究,为理解人类正常生理,尤其内分泌系统对维持机体内稳态和对外界环境变化反应如基因表达特征和调控方式奠定基础。相关研究科研成果发表在Nature, Nature Genetics, JCI, PNAS, Hepatology, PLoS Pathogens等著名杂志,获得国际学术界好评,先后受权威综述杂志如Trends、Annual Review等邀请撰写综述发表。

 

伦理、法律与社会问题研究(伦理委员会)

 

中心于建立初期(1998年5月)即成立了伦理、法律与社会问题研究部(即伦理委员会)。由上海地区从事哲学、伦理、法律、生物和医学研究的专家教授组成,并由国内外相关领域著名专家组成顾问委员会。主要开展人类基因组、人类干细胞、克隆技术、辅助生殖和遗传服务等生命医学科学研究和应用中的伦理、法律和社会问题研究,并负责对涉及人的生物医学研究的伦理审批、遗传服务的伦理咨询和科研成果的进行伦理评审,签发IRB审定书。同时,积极开展国内外学术交流,参与和组织有关生命伦理学的学术会议;通过教育培训和科普宣传,增进公众对人类基因组及相关领域研究的了解和支持。